Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML) là một bệnh ung thư mãn tính của hệ thống tạo máu. Nguyên nhân và triệu chứng của bệnh bạch cầu bạch cầu mãn tính là gì? Việc điều trị diễn ra như thế nào? Và tiên lượng là gì?
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML) myelosis leukaemica chronica) chiếm khoảng 15% tổng số bệnh bạch cầu.
Người lớn mắc bệnh này thường xuyên hơn và nó được chẩn đoán cực kỳ hiếm ở trẻ em.
Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất là ở độ tuổi từ 45 đến 55, nam giới bị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính thường xuyên hơn nữ giới một chút (1,3: 1). Là một loại ung thư ác tính, xuất hiện trong dân số với tần suất khoảng 1-2 / 100.000 người / năm.
Đặc điểm điển hình của nó là sự phát triển vô tính, bệnh lý của tế bào gốc đa năng trong tủy xương, dưới tác động của các yếu tố tăng trưởng sẽ biến đổi thành các tế bào của hệ thống bạch cầu hạt, tức là bạch cầu (bạch cầu).
Điều đáng chú ý là việc sản xuất dư thừa bạch cầu hạt ở bệnh nhân CML có hiệu quả về mặt chức năng và vẫn giữ được các chức năng của chúng.
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính: các yếu tố nguy cơ của CML
Các yếu tố nguy cơ đã biết để phát triển bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính bao gồm tiếp xúc với bức xạ ion hóa và benzen. Tuy nhiên, trong hầu hết các trường hợp, căn nguyên vẫn chưa được biết rõ.
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính: nguyên nhân
Trong bộ gen của 90-94 phần trăm những người bị CML, nhiễm sắc thể Philadelphia (nhiễm sắc thể Ph) được phát hiện, là kết quả của sự chuyển vị giữa các nhiễm sắc thể 9 và 22, t (9,22).
Thông qua xét nghiệm di truyền, có thể phát hiện sự hiện diện của gen dung hợp, gen gây ung thư BCR-Abl1, là kết quả của đột biến này.
Gen bất thường dẫn đến việc tổng hợp một protein bị lỗi có hoạt tính tyrosine kinase. Về mặt sinh lý, nó đóng một vai trò quan trọng trong cách các tế bào cảm nhận các xung động thúc đẩy sự phân chia, quá trình chết rụng, sự biệt hóa và trưởng thành của các tế bào tủy xương.
Protein bcr-abl do đột biến thể hiện hoạt động tyrosine kinase liên tục, dẫn đến sự gia tăng và không kiểm soát được của dòng tế bào gốc dòng tủy.
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính: các dạng lâm sàng
Có hai dạng bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính. Sự phân chia có liên quan chặt chẽ đến sự hiện diện của nhiễm sắc thể Philadelphia trong bộ gen của bệnh nhân và sự vắng mặt của nó.
Khoảng 90-94% bệnh nhân bị CML dạng điển hình, trong đó nhiễm sắc thể Philadelphia được mô tả, trong khi 5% bệnh nhân mắc CML không điển hình không có sự hiện diện của nó.
Những bệnh nhân này có tiên lượng xấu hơn vì họ kháng với điều trị dược lý tiêu chuẩn.
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính: các triệu chứng
Trong giai đoạn đầu của bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính, không có triệu chứng đặc trưng của bệnh ung thư. Đại đa số bệnh nhân cảm thấy khỏe khoắn, ăn ngon miệng và duy trì trọng lượng cơ thể không đổi.
Bệnh có thể được nghi ngờ ở giai đoạn tiến triển này chỉ dựa trên những thay đổi trong phòng thí nghiệm trong xét nghiệm máu tổng quát (hình thái học), đó là lý do tại sao việc kiểm tra phòng ngừa thường xuyên là rất quan trọng.
Có tới 50% trường hợp, bệnh được phát hiện khi khám sức khỏe định kỳ do bác sĩ đa khoa chỉ định.
Trong giai đoạn sau của bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính, bệnh nhân bắt đầu gặp các bệnh ít điển hình hơn mà thường bị đánh giá thấp, chẳng hạn như:
- mệt mỏi
- giảm cân
- đổ quá nhiều mồ hôi
- sốt nhẹ
- đau xương
- đau bụng
- cảm giác đau nhói ở vùng hạ vị trái
Trong trường hợp này, bạn nên khẩn trương đến gặp bác sĩ gia đình, người này sẽ nói chuyện với bệnh nhân, khám cho họ và nếu cần, yêu cầu các xét nghiệm cận lâm sàng.
Những người mắc các bệnh về hệ tạo máu được điều trị bởi bác sĩ chuyên khoa huyết học, người này phải được bác sĩ đa khoa cấp giấy giới thiệu.
Các triệu chứng của bệnh nhân ở giai đoạn sau của bệnh bao gồm:
- giảm cân không chủ ý trong một khoảng thời gian tương đối ngắn (do quá trình trao đổi chất tăng tốc)
- chán ăn
- mệt mỏi mãn tính, suy nhược, buồn ngủ, dễ mệt mỏi, giảm khả năng tập thể dục
- đổ quá nhiều mồ hôi
- sốt và sốt nhẹ không rõ lý do
- nhiễm trùng tái phát
- gan to, tức là gan to lên, có thể sờ thấy khi khám bụng do bác sĩ thực hiện khi chiếu vùng hạ vị bên phải
- lách to, tức là lá lách to lên, có thể sờ thấy khi khám bụng do bác sĩ thực hiện khi chiếu hình ảnh hạ vị trái. Có thể gây ra những cơn đau nhói ở vùng thượng vị bên trái. Trong quá trình bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính, lá lách có thể đạt đến kích thước rất lớn và thậm chí đạt đến giao cảm xương mu (về mặt sinh lý, nó nằm dưới vùng hạ vị bên trái, không sờ thấy khi khám bụng)
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính: chẩn đoán
Xét nghiệm trong phòng thí nghiệm
Trong số các đặc điểm điển hình của bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính, được mô tả trong kết quả của các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm
thuộc về:
- Tăng bạch cầu
Một tính năng đặc trưng của bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính, ngay lập tức thu hút sự chú ý của bác sĩ sau khi nhận được kết quả của xét nghiệm máu tổng quát (công thức máu toàn bộ), là tăng bạch cầu, tức là lượng bạch cầu (tế bào máu trắng) trong máu ngoại vi tăng lên.
Về mặt sinh lý, số lượng bạch cầu nên nằm trong khoảng 4,0-10,8x109 / l (4,0-10,8 nghìn / µl), trong khi ở những người mắc CML, số lượng bạch cầu thường dao động từ 20-50x109 / l (20-50 nghìn / µl).
Điều đáng chú ý là CML là bệnh bạch cầu có số lượng bạch cầu cao nhất (thậm chí trên 500.000 / µl)!
Sau khi nhận được kết quả xét nghiệm như vậy, bác sĩ gia đình cần chuyển ngay bệnh nhân đến hội chẩn khẩn cấp với bác sĩ chuyên khoa huyết học và chỉ định xét nghiệm máu tổng quát mở rộng với phân tích kỹ lưỡng số lượng bạch cầu riêng lẻ (công thức máu với phết tế bào).
Đặc điểm điển hình của CML là sự gia tăng số lượng của hai phân đoạn bạch cầu - basophils (basophilia) và bạch cầu ái toan (eosinophilia).
Ở những bệnh nhân có lượng bạch cầu và / hoặc tiểu cầu rất cao, các triệu chứng liên quan đến bệnh bạch cầu và tắc mạch bạch cầu có thể phát triển, chẳng hạn như đột quỵ, đau tim, rối loạn thị giác và huyết khối tĩnh mạch.
- Sự hiện diện của nguyên bào tủy trong máu ngoại vi
Về mặt sinh lý, tế bào blast chỉ có trong tủy xương và không được mô tả trong máu ngoại vi.
Tỷ lệ nguyên bào tủy là một trong những tiêu chuẩn xác định giai đoạn bệnh. Sự hiện diện của từ 10 đến 19% nguyên bào tủy cho thấy giai đoạn tăng tốc của bệnh, trong khi> 20% thông báo cho bác sĩ về một cuộc khủng hoảng bùng phát.
- Thiếu máu
Số lượng tiểu cầu bình thường, tăng hoặc giảm tùy theo giai đoạn bệnh.
Tăng nồng độ axit uric trong huyết thanh - kết quả do tăng chuyển hóa tế bào trong quá trình bệnh tăng sinh.
- Tăng mức lactate dehydrogenase (LDH)
Nó là kết quả của sự gia tăng chuyển hóa tế bào trong quá trình bệnh tăng sinh.
Giảm đáng kể hoạt động của phosphatase kiềm trong bạch cầu (một tính năng đặc trưng của CML, trong các bệnh tăng sinh tủy khác, hoạt động của enzym này được tăng lên).
- Xơ hóa tủy xương
Nó xảy ra trong giai đoạn muộn hơn, tiến triển của bệnh.
Kiểm tra tủy xương
Để xác định chẩn đoán, bác sĩ yêu cầu kiểm tra mô bệnh học của tủy xương. Để lấy tủy xương để kiểm tra, nên thực hiện sinh thiết chọc hút bằng kim nhỏ hoặc sinh thiết tủy xương qua da, tức là các thủ thuật xâm lấn được thực hiện trong bệnh viện.
- BAC (Sinh thiết chọc hút kim mịn) bao gồm việc thu thập tủy xương bằng cách sử dụng kim chuyên dụng với ống tiêm.
- Sinh thiết tủy xương qua da bao gồm việc lấy một mảnh xương cùng với tủy xương bằng một cây kim dày và sắc, sau khi gây tê da trước.
Thông thường, tủy xương được thu thập từ một trong những xương chậu (chúng tạo thành khung chậu cùng với xương mu, xương cùng và xương cùng), và cụ thể hơn là từ cột sống lưng trên phía sau và xương ức.
Phương pháp được lựa chọn là chọc hút tủy bằng kim nhỏ, tuy nhiên, trong một số trường hợp, phương pháp này không cung cấp vật liệu để xét nghiệm do tủy bị xơ hóa.
Trong trường hợp này, sinh thiết tủy xương qua da nên được thực hiện.
Kết quả kiểm tra tủy xương ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính cho thấy hình ảnh giàu tế bào của tủy xương, với ưu thế của hệ thống bạch cầu hạt và sự hiện diện của số lượng tiền chất tăng bạch cầu hạt tăng lên ("dịch chuyển trái", tức là sự xuất hiện của các dạng tế bào dòng tủy trẻ hơn trong máu).
Thực hiện sinh thiết chọc hút bằng kim nhỏ là cần thiết do cần đánh giá tỷ lệ nổ, cho phép xác định giai đoạn của bệnh ung thư, cũng như thực hiện xét nghiệm di truyền tế bào, trong đó đánh giá karyotype của tế bào tủy.
Nghiên cứu di truyền tế bào và phân tử sinh học
Xét nghiệm di truyền tế bào (vật liệu tủy xương) và phân tử sinh học (vật liệu máu ngoại vi) được thực hiện ở những người bị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính được coi là “tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán và theo dõi điều trị.
Nó cho thấy sự hiện diện của nhiễm sắc thể Philadelphia và gen dung hợp, gen gây ung thư BCR-Abl1, là kết quả của đột biến t (9,22).
Nó có tầm quan trọng then chốt không chỉ trong việc xác định chẩn đoán ung thư, phương pháp điều trị và tiên lượng của nó, mà còn trong việc theo dõi phản ứng với liệu pháp.
Điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính được giám sát bằng cách đếm số lượng tế bào có chứa nhiễm sắc thể Philadelphia.
Đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn với điều trị được coi là tình trạng không tìm thấy tế bào Ph + nào trong vật liệu được thử nghiệm và phản ứng di truyền tế bào một phần - khi số lượng tế bào Ph + nằm trong khoảng từ 1 đến 35%.
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính: các giai đoạn lâm sàng của dạng điển hình
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính có một quá trình ba giai đoạn. Có 3 giai đoạn tiến triển của bệnh:
- giai đoạn mãn tính (giai đoạn mãn tính ổn định)
Ở giai đoạn này, bệnh thường diễn biến thầm kín, không có triệu chứng lâm sàng điển hình. Bệnh nhân có thể thấy mệt mỏi, đổ mồ hôi ban đêm hoặc giảm khả năng chịu đựng khi tập thể dục. 85% bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển của bệnh ung thư, đây là một tiên lượng thuận lợi. Trung bình mất 3-5 năm. - giai đoạn tăng tốc (giai đoạn tăng tốc)
Giai đoạn này của bệnh được chẩn đoán khi tỷ lệ nguyên bào tủy trong máu ngoại vi theo WHO là từ 10 đến 19%. Bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng lâm sàng đầu tiên của bệnh ung thư, chẳng hạn như lách to, sốt, tăng bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu. Thời gian sống trung bình của bệnh nhân trong giai đoạn này của bệnh là 1-2 năm. - giai đoạn blastic (ruff, khủng hoảng blastic)
Giai đoạn thứ ba của bệnh được đặc trưng bởi tỷ lệ> 20% nguyên bào tủy và tiền nguyên bào trong máu ngoại vi (tiêu chuẩn được sử dụng trước đây là> 30%). Diễn biến của cơn nguy kịch là nghiêm trọng, tương tự như bệnh bạch cầu cấp tính, đặc trưng bởi khả năng kháng điều trị, tiên lượng xấu và thường gây tử vong. Thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân là 3-6 tháng. Theo tài liệu, hút thuốc làm tăng nhanh đáng kể sự khởi phát của cơn khủng hoảng ở những người bị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính!
TIÊU CHUẨN ĐỂ CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN CHÍNH XÁC VÀ SỰ ĐỘT PHÁ CỦA BLASTIC LEELONOMA CHRONIC CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI (AI)
TIÊU CHÍ GIAI ĐOẠN TÍCH CỰC (hiện diện> = 1 triệu chứng)
- Máu ngoại vi hoặc tủy xương tăng 10-19%
- bệnh ưa chảy máu> = 20%
- giảm tiểu cầu <100.000 / µl
- giảm tiểu cầu> 1mn / µl (chịu lửa)
- tiến hóa di truyền tế bào dòng vô tính (sai lệch nhiễm sắc thể bổ sung)
- lách to hoặc tăng bạch cầu khó điều trị
TIÊU CHÍ ĐỘT PHÁ CỦA BLASTIC (hiện diện> = 1 triệu chứng)
- tỷ lệ nổ> = 20%
- thâm nhiễm bệnh bạch cầu ngoài tủy
TIÊU CHUẨN ĐỂ CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN CHÍNH XÁC VÀ ĐỘT BIẾN BLASTIC CỦA LEUKEMIA CHRONIC THEO ELN (Mạng bệnh bạch cầu châu Âu)
TIÊU CHUẨN GIAI ĐOẠN CHÍNH XÁC
- 15-29% vụ nổ trong máu hoặc tủy xương
- Tổng số 30% số vụ nổ và tế bào promyelocyte trong máu hoặc tủy xương, nhưng <30% số vụ nổ đơn độc
- tỷ lệ basophils trong máu ngoại vi hoặc tủy xương> = 20%
- giảm tiểu cầu dài hạn <100G / l không liên quan đến điều trị
- sự xuất hiện của quá trình tiến hóa vô tính trong tế bào Ph (+)
TIÊU CHÍ GIAI ĐOẠN BLASTIC
- blast chiếm> = 30% bạch cầu máu ngoại vi hoặc tế bào nhân tủy
- sự gia tăng vụ nổ ngoài tủy
ĐÁNH GIÁ RỦI RO TIẾN TRIỂN Ở BỆNH NHÂN BỊ VIÊM DA CƠ ĐỊA MYLEMONIUM
Nguy cơ tiến triển bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính được đánh giá bằng cách sử dụng công thức Hasford, tính đến tuổi của bệnh nhân, kích thước lá lách dưới vòm chi, tỷ lệ basophils (basophils), tỷ lệ bạch cầu ái toan và số lượng tiểu cầu. Dựa trên kết quả, ba nhóm bệnh nhân được phân biệt: thấp, trung gian và nguy cơ tiến triển bệnh cao.
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính: điều trị
Có một số phương pháp điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính, bác sĩ chuyên khoa huyết học quyết định phác đồ điều trị nào phù hợp cho bệnh nhân, có tính đến tuổi, tình trạng sức khỏe, chỉ số rủi ro và khả năng cung cấp thuốc. Mục tiêu của liệu pháp là hoàn thành việc chữa khỏi hoặc đạt được thời gian sống sót lâu nhất có thể.
- Cấy ghép tủy xương
Thông thường, cấy ghép tủy xương toàn thể được thực hiện sau khi điều trị bằng phương pháp tạo tủy. Đây là phương pháp trị liệu duy nhất giúp bệnh nhân có cơ hội hồi phục hoàn toàn.
Người nhận được cấy ghép tủy xương lấy từ người hiến tặng cùng loài, thường là từ gia đình và họ hàng. Trong trường hợp không có người thân có thể hiến tủy để cấy ghép thì cũng có thể cấy ghép từ những người không liên quan, rất khó tìm được người hiến tặng như vậy.
Điều kiện đủ tiêu chuẩn để ghép tủy đồng sinh là bệnh nhân ở độ tuổi dưới 55-60. tuổi tác.
Y văn đã báo cáo rằng kết quả tốt nhất trong điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính thu được khi thực hiện ghép tủy xương trong năm đầu tiên của bệnh, trong giai đoạn mãn tính đầu tiên và người hiến tặng là anh chị em của bệnh nhân tương thích với phức hợp tương hợp mô chính HLA (Human Leukocyte Antigens). .
Phương pháp điều trị này được coi là có lợi nhất cho bệnh nhân khi sử dụng trong giai đoạn đầu của CML.
Xác suất chữa khỏi ước tính khoảng 40-70% khi ghép tủy xương được thực hiện trong giai đoạn mãn tính của bệnh, 10-30% trong giai đoạn tăng tốc, và dưới 10% trong giai đoạn bùng phát (khi đó sẽ có nguy cơ tử vong cao).
Điều đáng chú ý là ghép tủy xương có một số biến chứng, trong đó phổ biến nhất trong thực tế là Ghép so với Bệnh chủ (GvHD).
Nó là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở những người được điều trị bằng phương pháp này. Nó đã được chứng minh rằng xác suất của GvHD cấp tính ở bệnh nhân sau khi cấy ghép tủy xương là 47%, và ở bệnh nhân mãn tính - 52%.
- Dược liệu pháp
Imatinib (chẹn tyrosine kinase)
Đây là loại thuốc được lựa chọn ở những bệnh nhân không thể ghép tủy vì nhiều lý do khác nhau.
Interferon alpha
Nó là một loại thuốc được sử dụng cho những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính điển hình. Nó đã được chứng minh rằng ở 30% bệnh nhân, nó gây ra một phản ứng di truyền tế bào cao, lâu dài và kéo dài tuổi thọ của bệnh nhân trung bình 20 tháng, so với điều trị bằng hydroxycarbamide. Nó thường được sử dụng kết hợp với cytarabine hoặc hydroxyurea.
Hydroxycarbamide (hydroxycarbamide)
Dược phẩm được sử dụng trong giai đoạn đầu của điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính, để giảm khối lượng tế bào bệnh bạch cầu, cũng như trong điều trị triệu chứng và giảm nhẹ.Nó cũng được sử dụng khi bệnh nhân không đủ điều kiện để cấy ghép tủy xương do tình trạng sức khỏe, tuổi tác hoặc bệnh đi kèm và không đạt được cải thiện lâm sàng sau khi điều trị bằng interferon alfa và imatin.
- Bệnh bạch cầu
Leukapheresis là một phương pháp làm giảm ngay lập tức số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi với việc sử dụng máy tách tế bào ly tâm chuyên nghiệp.
Phương pháp điều trị này chỉ được thực hiện ở các trung tâm chuyên khoa có trang thiết bị cần thiết. Nó bao gồm thực hiện hai lần chọc vào tĩnh mạch ở cả hai khuỷu tay, sau khi khử trùng trước các vị trí tiêm.
Máu toàn phần ngoại vi được thu thập từ tĩnh mạch ở một chi trên đến thiết bị phân tách, nơi các tế bào bạch cầu được tách ra khỏi các yếu tố hình thái khác của máu và huyết tương.
Khi kết thúc thủ thuật, máu bị cạn kiệt lượng bạch cầu quá mức sẽ trở lại máu qua vết thủng của chi trên còn lại.
Phương pháp này chỉ được sử dụng trong những trường hợp đặc biệt, khi bác sĩ muốn tránh tiếp xúc với điều trị dược lý chuyên biệt, ví dụ như trong thời kỳ mang thai và trong trường hợp tăng bạch cầu rất cao, có nguy cơ gây tắc mạch bạch cầu.
Tuy nhiên, thủ tục này tốn kém và phức tạp về mặt kỹ thuật nên ít được sử dụng trong thực tế.
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính: đánh giá thuyên giảm và theo dõi
Không chỉ trong thời gian điều trị, mà cả sau khi hoàn thành điều trị, điều rất quan trọng là phải liên lạc thường xuyên với bác sĩ huyết học điều trị liệu pháp và thực hiện các xét nghiệm theo dõi theo quy định.
Đây là các xét nghiệm công thức máu, xét nghiệm sinh hóa (để đánh giá độc tính và ảnh hưởng có thể có trên gan), xét nghiệm tế bào học và di truyền tế bào của tủy xương, và xét nghiệm phân tử lượng BCR / ABL transcript.
Việc đánh giá mức độ thuyên giảm phân tử được thực hiện 3 tháng một lần trong năm đầu điều trị, và sau đó là 6 tháng một lần trong những năm tiếp theo, trong khi bệnh nhân vẫn thuyên giảm.
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính: phân biệt
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính cần được phân biệt với các dạng ung thư tăng sinh tủy khác, với bệnh xơ hóa tủy xương, phản ứng bạch cầu, cũng như bệnh bạch cầu đa nhân trung tính mãn tính và bệnh bạch cầu nguyên bào tủy mạn tính. Tuy nhiên, nhiễm sắc thể Philadelphia không có trong các trạng thái bệnh này!
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính: tiên lượng
Thời gian sống sót trung bình của những người bị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính là khoảng 3-6 năm. Sau khi cấy ghép tủy xương, tỷ lệ sống thêm 10 năm được quan sát thấy ở khoảng 55% bệnh nhân.
30% bệnh nhân chỉ được hóa trị liệu bằng thuốc sống được 5 năm sau khi kết thúc điều trị (thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân được điều trị bằng hydroxycarbamide là 3-4 năm).
Chỉ có thể phục hồi hoàn toàn khi cấy ghép tủy xương toàn thể. Việc chẩn đoán bệnh ung thư ở giai đoạn đầu và bắt đầu điều trị ở trung tâm chuyên khoa là rất quan trọng.
