Javlor

1 ml cô đặc chứa 25 mg vinflunine (dưới dạng ditartrate).

Hoạt động

Thuốc chống ung thư. Bằng cách liên kết với tubulin tại hoặc gần các vị trí liên kết Vinca alkaloids, vinflunine ức chế sự trùng hợp của nó trong các vi ống, làm rối loạn động lực của vi ống, gây ra sự ức chế dần dần sự hình thành thoi phân bào và kết quả là ngăn chặn quá trình nguyên phân của tế bào và sự chết của tế bào do apoptosis. In vivo, vinflunine có hoạt tính chống khối u mạnh mẽ trong các mô hình ung thư ở người khác nhau, cả về mặt kéo dài thời gian sống sót cũng như ức chế sự phát triển của khối u. Dược động học của vinflunine là tuyến tính trong phạm vi liều (30 mg / m2 đến 400 mg / m2) được sử dụng ở bệnh nhân ung thư. Nồng độ vinflunine trong máu tương quan phần lớn với mức độ nghiêm trọng của giảm bạch cầu, giảm bạch cầu và mệt mỏi. Khoảng 67% nó liên kết với protein huyết tương. Khối lượng phân phối cuối cao, khoảng 35 l / kg, cho thấy sự phân bố rộng rãi vào các mô. Nó được chuyển hóa với sự tham gia của các esterase đa chức năng thành 4-O-deacetylvaniaflunin (DVFL) - chất chuyển hóa có hoạt tính và chất chuyển hóa chính trong máu, cũng như bởi CYP3A4 thành các chất chuyển hóa không hoạt động khác. T0,5 của vinflunine trong pha cuối cùng là khoảng 40 giờ. DVFL được hình thành chậm hơn và bị loại bỏ chậm hơn (T0,5 khoảng 120 giờ). Vinflunine và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua phân (2/3) và nước tiểu (1/3).

Liều lượng

Tiêm tĩnh mạch. Điều trị chỉ nên được bắt đầu bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng thuốc chống ung thư và giới hạn trong các đơn vị chuyên điều hành hóa trị độc tế bào. Công thức máu đầy đủ nên được thực hiện trước khi bắt đầu mỗi chu kỳ điều trị. Để bắt đầu điều trị (lần dùng đầu tiên), ANC khởi đầu phải ≥ 1.500 / mm3, số lượng tiểu cầu ≥ 100.000 / mm3. Liều khuyến cáo của vinflunine là 320 mg / m2. cứ 3 tuần một lần Nếu tình trạng hoạt động của WHO / ECOG (PS) là 1 hoặc 0 và đã có chiếu xạ khung chậu trước đó, nên bắt đầu điều trị với liều 280 mg / m2. Trong trường hợp không có bất kỳ độc tính huyết học nào trong chu kỳ 1 dẫn đến việc trì hoãn hoặc giảm liều, có thể tăng liều lên 320 mg / m2 3 tuần một lần cho các chu kỳ tiếp theo. Chậm liều trong các chu kỳ tiếp theo do độc tính. Đối với bệnh nhân ANC 3 hoặc tiểu cầu 3 vào ngày truyền, nên trì hoãn điều trị cho đến khi cải thiện (ANC ≥ 1.000 / mm3 và tiểu cầu ≥ 100.000 / mm3) và điều chỉnh liều khi cần thiết; nếu không có cải thiện trong vòng 2 tuần, nên ngừng điều trị. Nếu nhiễm độc cơ quan đích mức độ trung bình, nặng hoặc đe dọa tính mạng xảy ra vào ngày tiêm truyền theo lịch trình, nên trì hoãn điều trị cho đến khi phục hồi khỏi độc tính trung bình hoặc không tồn tại, hoặc cho đến khi bệnh nhân ở mức ban đầu và điều chỉnh liều khi cần thiết; nếu không có cải thiện trong vòng 2 tuần, nên ngừng điều trị. Nên ngừng điều trị nếu tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim xảy ra ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc đau thắt ngực. Điều chỉnh liều tùy theo độc tính. Nếu bệnh nhân trải qua: Giảm bạch cầu cấp độ 4 (ANC 3)> 7 ngày hoặc sốt giảm bạch cầu (ANC 3 và sốt ≥ 38,5 ° C) hoặc viêm niêm mạc cấp độ 2 hoặc táo bón ≥ 5 ngày hoặc ≥ độ 3bất kỳ thời gian nào hoặc bất kỳ loại độc tính cấp độ 3 nào khác (ngoại trừ nôn mửa hoặc buồn nôn cấp độ 3), đối với tác dụng ngoại ý đầu tiên như vậy, liều vinflunine nên được giảm xuống 280 mg / m2. (với liều ban đầu là 320 mg / m2) hoặc lên đến 250 mg / m2 (đối với liều khởi đầu 280 mg / m2); đối với trường hợp 2, nên giảm liều vinflunine xuống 250 mg / m2. (trong trường hợp liều ban đầu là 320 mg / m2) hoặc ngừng điều trị vĩnh viễn (trong trường hợp liều ban đầu là 280 mg / m2); đối với trường hợp 3, nên ngừng điều trị vĩnh viễn (với liều khởi đầu là 320 mg / m2). Điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan. Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân có thời gian prothrombin> 70% bình thường (PW) và ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau: . Liều 200 mg / m2 3 tuần một lần được khuyến cáo ở bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh B) hoặc ở bệnh nhân có thời gian prothrombin ≥ 50% PW và bilirubin> 3 x ULN và với aminotransferase> ULN và GGT> ULN. Vinflunine chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C), hoặc ở bệnh nhân có thời gian prothrombin là 5 x ULN, hoặc với các transaminase cô lập> 2,5 x ULN (chỉ ≥ 5 lần ULN nếu di căn gan) hoặc có mức GGT> 15 x ULN. Điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. CCr (độ thanh thải creatinin)> 60 ml / phút - không cần điều chỉnh liều. Suy thận trung bình (40 ml / phút ≤ CCr ≤ 60 ml / phút) - 280 mg / m2 3 tuần một lần Suy thận nặng (20 ml / phút ≤ CCr ≤ 40 ml / phút) - 250 mg / m2 bề mặt cơ thể 3 tuần một lần Nếu xảy ra độc tính, điều chỉnh liều cho các chu kỳ điều trị tiếp theo như được nêu dưới đây. Điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi. Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân 2 tuổi sau mỗi 3 tuần Đối với bệnh nhân ≥ 80 tuổi - 250 mg / m2 mỗi 3 tuần. Nếu có độc tính, nên điều chỉnh liều trong các chu kỳ điều trị tiếp theo như được nêu dưới đây. Điều chỉnh liều tùy theo độc tính ở bệnh nhân suy thận hoặc người cao tuổi. Giảm bạch cầu cấp độ 4 (ANC 3)> 7 ngày hoặc sốt giảm bạch cầu (ANC 3 và sốt ≥ 38,5 ° C) hoặc viêm niêm mạc cấp độ 2 hoặc táo bón ≥ 5 ngày hoặc ≥ độ 3 trong thời gian bất kỳ hoặc loại khác Độc tính cấp độ 3 (ngoại trừ nôn hoặc buồn nôn cấp độ 3), đối với trường hợp bất lợi đầu tiên như vậy, liều vinflunine nên giảm xuống 250 mg / m2. (với liều khởi đầu 280 mg / m2) hoặc lên đến 225 mg / m2 (với liều ban đầu 250 mg / m2); đối với trường hợp 2, nên ngừng điều trị vĩnh viễn (bất kể liều khởi đầu của vinflunine). Cách cho. Cô đặc phải được pha loãng trước khi dùng (dùng dung dịch NaCl 0,9% để truyền hoặc dung dịch glucose 5% để truyền). Chỉ tiêm tĩnh mạch, truyền trong 20 phút. Không dùng dưới dạng thuốc tiêm tĩnh mạch. Dùng trong da có thể gây tử vong. Thuốc có thể được dùng cả qua đường chọc tĩnh mạch ngoại vi và đường vào trung tâm. Khi truyền vào tĩnh mạch ngoại vi, vinflunine có thể gây kích ứng tĩnh mạch; trong trường hợp tĩnh mạch mịn hoặc cứng, phù bạch huyết, hoặc gần đây bị thủng cùng một tĩnh mạch, có thể có lợi hơn khi dùng thuốc bằng ống thông tĩnh mạch trung tâm. Để ngăn ngừa thoát mạch, hãy đảm bảo rằng kim được định vị chính xác trong tĩnh mạch trước khi bắt đầu truyền. Để làm sạch tĩnh mạch, luôn truyền ít nhất cùng một thể tích dung dịch NaCl 0,9% để truyền hoặc dung dịch glucose 5% để truyền sau khi pha loãng thuốc.

Chỉ định

Đơn trị liệu để điều trị bệnh nhân người lớn bị ung thư biểu mô tế bào chuyển tiếp tiến triển hoặc di căn của đường tiết niệu sau khi thất bại với liệu pháp bạch kim trước đó; hiệu quả và độ an toàn của vinflunine chưa được thiết lập ở những bệnh nhân có tình trạng hoạt động (PS) ≥2.

Chống chỉ định

Quá mẫn với vinflunine, vinca alkaloid khác hoặc bất kỳ tá dược nào. Gần đây (trong vòng 2 tuần qua) hoặc nhiễm trùng nặng hiện tại. Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) 3 cho lần dùng đầu tiên, ANC 3 cho lần dùng tiếp theo. Số lượng tiểu cầu 3. Cho con bú.

Các biện pháp phòng ngừa

Không có chỉ định cho việc sử dụng vinflunine ở trẻ em. Công thức máu đầy đủ cho ANC, tiểu cầu và nồng độ hemoglobin nên được thực hiện trước mỗi lần truyền vinflunine. Nên giảm liều khuyến cáo ở những bệnh nhân có độc tính huyết học. Thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ loạn nhịp tim (bao gồm suy tim sung huyết, tiền sử QT kéo dài, hạ kali máu) và những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim (đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim, thiếu máu cục bộ hoặc đau thắt ngực). Bệnh nhân dùng thuốc nên được theo dõi cẩn thận về sự phát triển của các tác dụng phụ trên tim. Nên ngừng sử dụng vinflunine trong trường hợp thiếu máu cục bộ cơ tim. Do nguy cơ hạ natri máu nghiêm trọng, nên theo dõi thường xuyên nồng độ natri trong máu trong quá trình điều trị với vinflunine. Ở bệnh nhân suy gan, suy thận vừa đến nặng, nên giảm liều ở bệnh nhân ≥75 tuổi. Nên ngừng điều trị vinflunine ở bệnh nhân có các triệu chứng của hội chứng bệnh não có hồi phục sau (PRES) (như nhức đầu, lú lẫn, co giật, rối loạn thị giác, tăng huyết áp, buồn nôn, nôn). Nên theo dõi huyết áp ở những bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng của PRES. Nên chụp ảnh não để xác định chẩn đoán. Các dấu hiệu lâm sàng và X quang thường hết nhanh chóng mà không để lại di chứng sau khi ngừng điều trị. Do vinflunine có khả năng gây táo bón, bệnh nhân nên được tư vấn về một chế độ ăn uống thích hợp, bao gồm uống nước, bổ sung chất xơ và sử dụng thuốc nhuận tràng vào các ngày 1 đến 5 hoặc 7 của chu kỳ điều trị. Bệnh nhân có nhiều nguy cơ bị táo bón (ví dụ dùng đồng thời thuốc giảm đau opioid, ung thư phúc mạc, sức đề kháng ở bụng, phẫu thuật bụng lớn trước đó) nên dùng thuốc nhuận tràng thẩm thấu một lần mỗi ngày vào buổi sáng trước bữa ăn sáng vào các ngày từ 1 đến 7. . Nếu có độc tính đường tiêu hóa hoặc viêm niêm mạc, nên điều chỉnh liều vinflunine.

Hoạt động không mong muốn

Rất phổ biến: giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu, hạ natri máu, giảm cảm giác thèm ăn, bệnh thần kinh cảm giác ngoại vi, táo bón, đau bụng, nôn, buồn nôn, viêm miệng, tiêu chảy, rụng tóc, đau cơ, suy nhược, mệt mỏi, phản ứng tại chỗ tiêm , sốt, sụt cân. Thường gặp: nhiễm trùng giảm bạch cầu, nhiễm trùng (virus, vi khuẩn, nấm), sốt giảm bạch cầu, quá mẫn, mất nước, mất ngủ, ngất, nhức đầu, chóng mặt, đau dây thần kinh, rối loạn tiêu hóa, bệnh thần kinh, đau tai, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp, huyết khối tĩnh mạch, viêm tĩnh mạch, hạ huyết áp, khó thở, ho, tắc ruột, khó nuốt, thay đổi ở phần miệng, khó tiêu, phát ban, mày đay, ngứa, đổ mồ hôi nhiều, yếu cơ, đau khớp, lưng, hàm, chân tay, xương, xương, đau ngực, ớn lạnh, đau, sưng tấy. Ít gặp: Nhiễm trùng huyết giảm bạch cầu trung tính, đau khối u (báo cáo sau khi tiếp thị), hội chứng tiết hormone chống bài niệu không thích hợp (SIADH) (báo cáo sau tiếp thị), bệnh thần kinh vận động ngoại vi, rối loạn thị giác, chóng mặt, ù tai, thiếu máu cục bộ cơ tim, nhồi máu cơ tim, hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), đau họng và thanh quản, nuốt đau, rối loạn dạ dày, viêm thực quản, tổn thương nướu, khô da, ban đỏ, suy thận, thoát mạch, tăng transaminase, tăng trọng lượng cơ thể. Hiếm gặp: hội chứng bệnh não có hồi phục sau (được báo cáo theo kinh nghiệm sau tiếp thị).

Mang thai và cho con bú

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy vinflunine gây quái thai và gây độc cho phôi thai; có nguy cơ tiềm ẩn phát triển các dị tật phôi thai ở người. Vinflunine không nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai trừ khi thật cần thiết. Nam giới và phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên sử dụng phương pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị và trong 3 tháng sau lần dùng vinflunine cuối cùng. Nếu có thai xảy ra trong quá trình điều trị, bệnh nhân cần được thông báo về nguy cơ đối với thai nhi và được theo dõi cẩn thận. Tư vấn di truyền nên được xem xét. Tư vấn di truyền cũng được khuyến khích cho những bệnh nhân mong muốn có con sau khi điều trị. Cho con bú được chống chỉ định trong khi điều trị với vinflunine. Do khả năng vô sinh không hồi phục liên quan đến điều trị vinflunine, nên lưu mẫu tinh dịch trước khi bắt đầu điều trị.

Bình luận

Trong trường hợp tác dụng phụ ảnh hưởng đến khả năng tập trung và phản ứng (ví dụ: mệt mỏi, chóng mặt, ngất xỉu), không nên lái xe hoặc sử dụng máy móc. Thuốc nên được bảo quản ở 2-8 độ C.

Tương tác

Vinflunine không có đặc tính cảm ứng của CYP1A2, CYP2B6 và CYP3A4, cũng không phải là chất ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 và CYP3A4. Không có tương tác dược động học nào được ghi nhận với cisplatin, carboplatin, capecitabine, gemcitabine và doxorubicin (mặc dù sự kết hợp với doxorubicin có nguy cơ đặc biệt cao về độc tính huyết học). Vinflunine là chất nền Pgp giống như các alcaloid vinca khác, nhưng có ái lực thấp hơn - nguy cơ tương tác có ý nghĩa lâm sàng trong cơ chế này sẽ thấp. Các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ: ritonavir, ketoconazole, itraconazole và nước ép bưởi) và các chất cảm ứng mạnh (ví dụ như rifampicin và St. John's Wort - Hypericum perforatum) có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ vinflunine và DVFL trong máu tương ứng - nên tránh kết hợp vinflunine và các thuốc này . Paclitaxel và docetaxel (chất nền CYP3) có thể làm chậm sự chuyển hóa của vinflunine một chút. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời vinflunine và các thuốc khác kéo dài khoảng QT / QTc do làm tăng nguy cơ loạn nhịp tim. Việc sử dụng vinflunine với doxorubicin pegyl hóa / liposomal dẫn đến tăng nồng độ rõ ràng 15-30% và giảm rõ rệt 2 đến 3 lần AUC của doxorubicin, trong khi không có nồng độ của chất chuyển hóa doxorubicinol (những thay đổi này có thể liên quan đến sự hấp phụ của vinflunine trên các liposome và sự thay đổi của cả hai thành phần máu) - sử dụng loại kết hợp này một cách thận trọng. Sử dụng đồng thời thuốc giảm đau opioid với vinflunine có thể làm tăng nguy cơ táo bón.

Chế phẩm có chứa chất: Vinflunine