Kadcyla

1 lọ chứa 100 mg (160 mg) bột để pha 5 ml (8 ml) dung dịch cô đặc trastuzumab emtansine ở nồng độ 20 mg / ml để truyền sau khi pha.

Hoạt động

Thuốc chống ung thư. Trastuzumab emtansine là liên hợp kháng thể-thuốc chứa trastuzumab, kháng thể đơn dòng kháng HER2 IgG1 được nhân tính hóa, liên kết cộng hóa trị với DM1 (dẫn xuất maytansine, chất ức chế vi ống) thông qua liên kết MCC thioether ổn định (4 - cyclohexane-1-carboxylate) . Emtansine là phức hợp MCC-DM1. Sự kết hợp của DM1 với trastuzumab gây ra hoạt động chọn lọc của thuốc độc tế bào chống lại các tế bào khối u biểu hiện quá mức HER2, do đó làm tăng nồng độ nội bào của DM1 trực tiếp trong tế bào khối u. Khi liên kết với HER2, trastuzumab emtansine được nội tại qua trung gian thụ thể, sau đó là thoái hóa lysosome, giải phóng các chất dị hóa chứa DM1 (chủ yếu là lysine-MCC-DM1). Cơ chế hoạt động của trastuzumab emtansine qua trung gian hoạt động của trastuzumab và DM1. Trastuzumab emtansine, giống như trastuzumab, liên kết với vùng IV của vùng ngoại bào (ECD) của thụ thể, cũng như với thụ thể Fcγ và bổ thể C1q. Ngoài ra, nó ức chế hoạt động của vùng ECD của thụ thể HER2, ức chế tín hiệu của con đường phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) và làm trung gian gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) trong các tế bào ung thư vú ở người biểu hiện quá mức HER2. DM1 liên kết với tubulin. Bằng cách ức chế quá trình trùng hợp tubulin, cả DM1 và trastuzumab emtansine đều khiến tế bào bị bắt giữ trong pha G2 / M của chu kỳ tế bào, cuối cùng dẫn đến chết tế bào do quá trình apoptosis. Trình liên kết MCC làm giảm giải phóng DM1 toàn thân và tăng nồng độ của nó tại vị trí đích. Trastuzumab emtansine bị khử liên hợp và sau đó được dị hóa bằng cách phân giải protein trong lysosome của tế bào. DM1 được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và ở mức độ thấp hơn bởi CYP3A5. T0.5 của trastuzumab là khoảng 4 ngày. Không có sự tích tụ trastuzumab emtansine sau khi truyền nhiều lần vào tĩnh mạch cách nhau 3 tuần. Tuổi tác không ảnh hưởng đến dược động học của trastuzumab emtansine.

Liều lượng

Tiêm tĩnh mạch. Việc chuẩn bị nên được bác sĩ kê đơn và quản lý dưới sự giám sát của các chuyên gia y tế có kinh nghiệm điều trị bệnh nhân ung thư. Bệnh nhân dùng trastuzumab emtansine phải có HER2 dương tính với ung thư - Điểm hóa mô miễn dịch (IHC) 3+ hoặc tỷ lệ ≥2 khi lai tại chỗ (ISH). Các xét nghiệm nên được thực hiện bằng xét nghiệm chẩn đoán in vitro (IVD) có đánh dấu CE. Trong trường hợp không có thử nghiệm CE IVD, thử nghiệm phải được thực hiện với thử nghiệm đã được xác nhận khác. Để tránh các sai sót y tế, điều quan trọng là phải kiểm tra nhãn lọ để đảm bảo rằng thuốc được bào chế và sử dụng là Kadcyla (trastuzumab emtansine) chứ không phải Herceptin (trastuzumab). Liều khuyến cáo là 3,6 mg / kg thể trọng. được truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần (chu kỳ 21 ngày). Bệnh nhân nên được điều trị cho đến khi khối u tiến triển hoặc đạt được độc tính không thể chấp nhận được. Liều khởi đầu nên được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch trong 90 phút. Nên theo dõi chặt chẽ vị trí tiêm vì thuốc có thể thấm vào da trong khi dùng. Nếu lần truyền trước đã được dung nạp tốt, các liều tiếp theo có thể được truyền trong 30 phút. Bệnh nhân phải được theo dõi trong khi truyền và ít nhất 30 phút sau đó. Tốc độ truyền phải được làm chậm lại hoặc ngắt quãng nếu bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng liên quan đến truyền. Trastuzumab emtansine nên ngừng trong trường hợp phản ứng truyền đe dọa tính mạng. Các loại thuốc điều trị phản ứng dị ứng / phản vệ khi tiêm truyền cũng như thiết bị cấp cứu nên có sẵn để sử dụng ngay lập tức. Nếu một liều kế hoạch bị bỏ lỡ, nó nên được sử dụng càng sớm càng tốt; không đợi cho đến chu kỳ tiếp theo. Lịch dùng thuốc nên được điều chỉnh để duy trì khoảng thời gian dùng thuốc 3 tuần. Liều tiếp theo nên được thực hiện theo các khuyến cáo về liều lượng. Xử trí các phản ứng bất lợi có triệu chứng có thể bao gồm ngừng thuốc định kỳ, giảm liều hoặc ngừng điều trị. Lịch trình giảm liều (liều khởi đầu 3,6 mg / kg): liều đầu tiên giảm 3 mg / kg; liều thứ hai giảm 2,4 mg / kg thể trọng; nếu cần giảm liều thêm, nên ngừng điều trị. Hướng dẫn điều chỉnh liều đối với tăng AST và ALT: Độ 2 (> 2,5 đến ≤5 x ULN) - không cần điều chỉnh liều; cấp 3 (> 5 đến ≤20 x ULN) - sử dụng chế phẩm nếu AST / ALT giảm xuống cấp ≤ 2 (> 2,5 đến 20 x ULN) - ngừng điều trị. Quy tắc điều chỉnh liều cho tăng bilirubin: độ 2 (> 1,5 đến ≤3 x ULN) - sử dụng chế phẩm khi mức bilirubin giảm xuống ≤1. (> ULN đến 1,5 x ULN), không cần điều chỉnh liều; Độ 3 (> 3 đến ≤10 x ULN) - sử dụng chế phẩm nếu nồng độ bilirubin giảm xuống ≤ độ 1 (> ULN đến 1,5 x ULN), sau đó giảm liều (xem lịch trình giảm liều); Độ 4 (> 10 x ULN) - Kết thúc điều trị. Quy tắc điều chỉnh liều cho giảm tiểu cầu: bậc 3 (nồng độ tiểu cầu 25.000 đến 3) - sử dụng chế phẩm khi nồng độ tiểu cầu ≤1. (ví dụ: ≥75.000 / mm3); không cần điều chỉnh liều; Lớp 4 (nồng độ tiểu cầu 3) - sử dụng chế phẩm khi nồng độ tiểu cầu đạt ≤1. (ví dụ: ≥75.000 / mm3) sau đó giảm liều (xem lịch trình giảm liều). Nguyên tắc điều chỉnh liều ở bệnh nhân rối loạn chức năng tâm thất: LVEF 45% - tiếp tục điều trị; LVEF 40% đến ≤45% với việc giảm phân suất tống máu đồng thời bằng cách - không sử dụng chế phẩm; Đánh giá lại LVEF trong vòng 3 tuần, nếu LVEF vẫn còn ≥10 điểm phần trăm so với ban đầu, ngừng điều trị; CHF có triệu chứng - ngừng điều trị. Trẻ em và thanh thiếu niên: Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi vì ung thư vú lan tỏa (MBC) chưa được biết trong dân số này. Các nhóm bệnh nhân đặc biệt. Liệu pháp nên tạm thời bị gián đoạn ở những bệnh nhân phát triển bệnh thần kinh ngoại biên cấp độ 3 hoặc 4 cho đến khi đạt đến cấp độ ≤2; khi bắt đầu lại điều trị, có thể cân nhắc giảm liều như đã nêu trong lịch trình giảm liều. Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân ≥ 65 tuổi; Không có đủ dữ liệu để xác định tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp ở bệnh nhân ≥75 tuổi. Không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình; Không thể xác định được nhu cầu điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận nặng và do đó những bệnh nhân này cần được theo dõi cẩn thận. Không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Trastuzumab emtansine chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng; nên thận trọng khi điều trị bệnh nhân suy gan do nhiễm độc gan đã biết trong quá trình điều trị. Cách cho. Chế phẩm nên được hòa tan và pha loãng bởi nhân viên y tế và được sử dụng dưới dạng truyền tĩnh mạch. Nó không được dùng dưới dạng tiêm nhanh hoặc nhanh.

Chỉ định

Đơn trị liệu cho bệnh nhân người lớn bị ung thư vú di căn hoặc tiến triển tại chỗ không chữa được bằng HER2, trước đây đã được điều trị bằng trastuzumab và taxane, kết hợp hoặc riêng rẽ. Những bệnh nhân đã từng điều trị bệnh tổng quát hoặc tiến triển cục bộ trước đây, hoặc đã tái phát trong hoặc trong vòng 6 tháng sau khi hoàn thành liệu pháp bổ trợ.

Chống chỉ định

Quá mẫn với hoạt chất hoặc các thành phần khác của chế phẩm.

Các biện pháp phòng ngừa

Các trường hợp bệnh phổi kẽ (ILD), bao gồm cả viêm phổi, đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng với trastuzumab emtansine; một số có liên quan đến suy hô hấp cấp tính hoặc đã tử vong. Khuyến cáo ngừng điều trị với chế phẩm ở những bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh ILD hoặc viêm phổi. Bệnh nhân khó thở khi nghỉ ngơi, có liên quan đến các biến chứng của ung thư tiến triển và các bệnh liên quan có thể tăng nguy cơ phát triển các biến chứng phổi. Trong quá trình điều trị bằng chế phẩm, đã quan sát thấy nhiễm độc gan và các rối loạn nghiêm trọng của gan và đường mật, bao gồm phì đại tái tạo nốt (NRH) của gan và tử vong do tổn thương gan do thuốc; bệnh đi kèm và / hoặc các thuốc dùng đồng thời được biết là có khả năng gây độc cho gan cũng có thể bị ảnh hưởng. Chức năng gan nên được theo dõi trước khi bắt đầu điều trị và trước khi dùng thuốc tiếp theo. Bệnh nhân có ALT tăng ban đầu (ví dụ liên quan đến di căn gan) có khuynh hướng phát triển suy gan và có nguy cơ cao bị nhiễm độc gan độ 3-5 hoặc tăng nồng độ trong phòng thí nghiệm gan. Các trường hợp NRH được chẩn đoán bằng cách lấy sinh thiết gan. Sự phát triển của NRH nên được xem xét ở tất cả bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa và / hoặc hình ảnh giống xơ gan được thấy trên CT scan gan, nhưng với nồng độ transaminase huyết thanh bình thường và không có bằng chứng nào khác của xơ gan. Nếu NRH được chẩn đoán, nên ngừng điều trị bằng chế phẩm. Nó chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có transaminase huyết thanh> 2,5 x ULN (giới hạn trên của bình thường) hoặc với tổng lượng bilirubin> 1,5 x ULN trước khi bắt đầu điều trị. Trong trường hợp hoạt tính transaminase huyết thanh> 3 x ULN và đồng thời, nồng độ bilirubin toàn phần> 2 x ULN, nên chấm dứt điều trị. Cần thận trọng khi điều trị bệnh nhân suy gan. Tăng nguy cơ rối loạn chức năng thất trái trong quá trình điều trị. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng trastuzumab emtansine, giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF) 50 năm), với giá trị LVEF thấp ban đầu (25 kg / m2). Các xét nghiệm chức năng tim tiêu chuẩn (siêu âm tim hoặc chụp mạch bằng đồng vị phóng xạ đa vị trí) nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ (ví dụ 3 tháng một lần). LVEF của bệnh nhân lúc ban đầu là ≥50% trong hầu hết các thử nghiệm lâm sàng. Bệnh nhân bị suy tim sung huyết, loạn nhịp tim nặng cần điều trị, tiền sử nhồi máu cơ tim, hoặc đau thắt ngực không ổn định trong 6 tháng trước khi phân nhóm ngẫu nhiên, hoặc bị khó thở khi nghỉ ngơi do bệnh ung thư tiến triển đã bị loại khỏi nghiên cứu. Trong trường hợp rối loạn thất trái, nên hoãn việc dùng liều tiếp theo hoặc chấm dứt liệu pháp. Hiệu quả của việc điều trị bằng trastuzumab emtansine ở những bệnh nhân ngừng điều trị bằng trastuzumab do phản ứng liên quan đến truyền dịch chưa được nghiên cứu; Điều trị bằng thuốc này không được khuyến cáo ở nhóm bệnh nhân này. Nên ngừng điều trị ở những bệnh nhân xuất hiện phản ứng nghiêm trọng liên quan đến truyền dịch cho đến khi hết các triệu chứng. Việc bắt đầu lại liệu pháp nên được xem xét dựa trên đánh giá lâm sàng về mức độ nghiêm trọng của phản ứng. Nên ngừng điều trị trong trường hợp phản ứng truyền dịch đe dọa tính mạng. Hiệu quả của điều trị trastuzumab emtansine ở những bệnh nhân ngừng dùng trastuzumab vì quá mẫn chưa được nghiên cứu; Việc sử dụng trastuzumab emtansine ở những bệnh nhân này không được khuyến cáo. Bệnh nhân cần được theo dõi các phản ứng quá mẫn / dị ứng mà các triệu chứng có thể giống với các phản ứng liên quan đến tiêm truyền; phản ứng phản vệ nghiêm trọng đã được quan sát thấy. Nếu quá mẫn (với các phản ứng gia tăng trong các lần truyền tiếp theo) phát triển, nên ngừng điều trị bằng trastuzumab emtansine.Do nguy cơ xuất huyết (bao gồm xuất huyết thần kinh trung ương, hô hấp và đường tiêu hóa), nên thận trọng và xem xét theo dõi thêm khi dùng đồng thời với thuốc chống đông máu hoặc thuốc chống kết tập tiểu cầu. Khuyến cáo rằng số lượng tiểu cầu được theo dõi trước mỗi liều trastuzumab emtansine. Bệnh nhân bị giảm tiểu cầu (≤100.000 / mm3) và bệnh nhân đang điều trị chống đông máu (ví dụ như warfarin, heparin, heparin trọng lượng phân tử thấp) nên được theo dõi chặt chẽ trong khi điều trị với trastuzumab emtansine. Trastuzumab emtansine chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu ≤100.000 / mm3 trước khi bắt đầu điều trị. Trong trường hợp giảm tiểu cầu trở nên trầm trọng hơn đến độ 3 hoặc lớn hơn (3), chế phẩm không được sử dụng cho đến khi độc tính giảm xuống độ 1 (≥75.000 / mm3). Trong các thử nghiệm lâm sàng với trastuzumab emtansine, bệnh lý thần kinh ngoại vi cấp độ 1, chủ yếu là cảm giác, đã xảy ra. Bệnh nhân bị bệnh lý thần kinh ngoại vi độ 3 đã được loại trừ khỏi việc tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng. Điều trị bệnh nhân bị bệnh thần kinh ngoại biên độ 3 hoặc độ 4 nên được gián đoạn định kỳ cho đến khi biến chứng giảm xuống độ ≤2. Bệnh nhân cần được theo dõi thường xuyên các dấu hiệu nhiễm độc thần kinh. Để cải thiện khả năng truy xuất nguồn gốc của các chế phẩm sinh học, tên thương mại của thuốc được sử dụng phải được ghi rõ ràng (hoặc nêu rõ) trong hồ sơ bệnh nhân. Tính an toàn và hiệu quả của thuốc ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được xác định vì ung thư vú phổ biến không được tìm thấy trong dân số này. Nó không được dùng dưới dạng tiêm nhanh hoặc nhanh.

Hoạt động không mong muốn

Rất phổ biến: nhiễm trùng đường tiết niệu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, hạ kali máu, mất ngủ, bệnh thần kinh ngoại vi, nhức đầu, chảy máu, chảy máu cam, ho, khó thở, viêm miệng, tiêu chảy, nôn, buồn nôn, táo bón, khô miệng, đau bụng , phát ban, đau cơ xương, đau khớp, đau cơ, mệt mỏi, sốt, suy nhược, ớn lạnh, tăng transaminase. Thường gặp: giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, quá mẫn cảm, chóng mặt, rối loạn tiêu hóa, suy giảm trí nhớ, hội chứng khô mắt, viêm kết mạc, rối loạn thị giác, tăng tiết nước mắt, rối loạn chức năng thất trái, tăng huyết áp, khó tiêu, chảy máu lợi, ngứa da, rụng tóc, bệnh móng , ban đỏ lòng bàn tay-thực vật, nổi mày đay, phù ngoại vi, tăng phosphatase kiềm, các phản ứng liên quan đến truyền dịch (đỏ da, ớn lạnh, sốt, khó thở, huyết áp thấp, thở khò khè, co thắt phế quản, nhịp tim nhanh). Ít gặp: viêm phổi (ILD), nhiễm độc gan, suy gan, phì đại tái tạo nốt, tăng áp lực tĩnh mạch cửa, thoát mạch tại chỗ tiêm (ban đỏ, đau, kích ứng da, đau hoặc sưng). Ngoài ra, tăng bilirubin máu đã được quan sát thấy. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tăng transaminase huyết thanh (Độ 1-4) xảy ra trong khi điều trị với trastuzumab emtansine và nói chung là thoáng qua. Sự gia tăng transaminase thường thoáng qua nhất, đạt đỉnh điểm vào ngày thứ 8 sau khi dùng thuốc. Sau đó, độc tính giảm xuống cấp 1 hoặc hết trước chu kỳ tiếp theo. Cũng có một tác động tích lũy (tỷ lệ bệnh nhân tăng ALT / AST độ 1-2 tăng lên trong các chu kỳ tiếp theo). Ở những bệnh nhân có nồng độ transaminase cao, phần lớn bệnh nhân đã giảm hoặc hồi phục độc tính cấp 1 trong vòng 30 ngày kể từ liều trastuzumab emtansine cuối cùng. Rối loạn chức năng thất trái được tìm thấy ở 2,2% bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng. Trong hầu hết các trường hợp, giảm LVEF cấp 1 hoặc 2 không có triệu chứng. Độc tính cấp 3 hoặc 4 được quan sát thấy ở 0,4% bệnh nhân, thường là trong các chu kỳ điều trị đầu tiên (1–2). Các biến cố xuất huyết nặng (độ 3 ≥3) được báo cáo ở 2,2% tổng số bệnh nhân. Giảm tiểu cầu xảy ra ở 24,9% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng và là phản ứng có hại phổ biến nhất dẫn đến việc ngừng điều trị. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của giảm tiểu cầu cao hơn ở bệnh nhân châu Á. Một số bệnh nhân xuất hiện các biến chứng này cũng được điều trị bằng liệu pháp chống đông máu. Có các đợt chảy máu gây tử vong và các biến chứng chảy máu nặng, bao gồm chảy máu thần kinh trung ương. 5,3% bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính với kháng thể kháng trastuzumab emtansine.

Mang thai và cho con bú

Việc sử dụng trastuzumab emtansine ở phụ nữ mang thai không được khuyến khích. Trước khi mang thai, phụ nữ cần được thông báo về khả năng gây hại cho thai nhi. Tuy nhiên, bệnh nhân có thai nên liên hệ với bác sĩ ngay lập tức. Nếu phụ nữ mang thai được điều trị bằng trastuzumab emtansine, nên theo dõi chặt chẽ bởi một nhóm đa ngành. Trastuzumab có thể gây hại cho thai nhi hoặc tử vong nếu dùng cho phụ nữ mang thai. Ở trẻ em của phụ nữ mang thai được điều trị bằng chế phẩm này, các trường hợp thiểu ối, một số trường hợp dẫn đến giảm sản phổi gây tử vong, đã được báo cáo. DM1, thành phần gây độc tế bào của trastuzumab emtansine, có thể gây quái thai và có khả năng gây độc cho phôi thai. Phụ nữ nên ngừng cho con bú trước khi bắt đầu điều trị bằng trastuzumab emtansine. Bệnh nhân có thể bắt đầu cho con bú 7 tháng sau khi ngừng điều trị. Phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị bằng thuốc và trong 7 tháng sau liều trastuzumab emtansine cuối cùng. Nam giới hoặc bạn tình nữ của họ cũng nên áp dụng các phương pháp tránh thai hiệu quả.

Bình luận

Bệnh nhân gặp các phản ứng liên quan đến truyền dịch không nên lái xe hoặc sử dụng máy móc cho đến khi các triệu chứng này đã hết. Thông tin được chuẩn bị trên cơ sở SPC của Ngày 13 tháng 7 năm 2017 SmPC hiện tại có sẵn tại www.roche.pl.

Tương tác

Kết quả từ các nghiên cứu chuyển hóa in vitro ở microsome gan người chỉ ra rằng DM1 được chuyển hóa chủ yếu bởi enzym CYP3A4 và ở mức độ thấp hơn bởi CYP3A5. Nên tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ: ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin và voriconazole) vì điều này có thể làm tăng mức độ DM1 và độc tính. Nên xem xét một công thức thay thế không hoặc chỉ ức chế nhẹ CYP3A4. Nếu không thể tránh được việc sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A4 mạnh và nếu có thể, hãy cân nhắc việc trì hoãn dùng trastuzumab emtansine cho đến khi các chất ức chế CYP3A4 bị loại bỏ khỏi tuần hoàn (khoảng 3 thời gian bán hủy của chất ức chế). Tuy nhiên, nếu sử dụng đồng thời chất ức chế CYP3A4 mạnh và không thể trì hoãn việc điều trị với trastuzumab emtansine, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về các tác dụng phụ trong những trường hợp này.

Chế phẩm có chứa chất: Trastuzumab emtansine