Các yếu tố hoại tử khối u. TNF-alpha trong điều trị ung thư

Yếu tố hoại tử khối u là các cytokine tiền viêm. Điều này có nghĩa là chúng là các protein liên quan đến việc gây viêm. Hai loại cytokine này đã được công nhận: TNF-alpha và TNF-beta. Tên của các protein này là viết tắt của cụm từ yếu tố hoại tử khối u, có nghĩa là yếu tố hoại tử khối u. Các yếu tố hoại tử khối u hoạt động như thế nào? Thuốc ức chế TNF-alpha dùng để điều trị bệnh như thế nào?

Mục lục

1. Quá trình apoptosis là gì?
2. Các yếu tố hoại tử khối u hoạt động như thế nào?
3. TNF-alpha ảnh hưởng như thế nào đến những thay đổi tân sinh?
4. Cơ chế hoạt động kép của TNF-alpha bắt nguồn từ đâu?
5. Tăng nồng độ TNF trong cơ thể gây ra những triệu chứng gì?
6. TNF-alpha như một loại thuốc
7. Thuốc ức chế TNF-alpha như thuốc
8. Chất ức chế TNF trong điều trị viêm khớp dạng thấp
9. Chất ức chế TNF trong điều trị ung thư
10. Chất ức chế TNF tự nhiên

Các yếu tố hoại tử khối u kích hoạt quá trình tự sát theo kế hoạch của tế bào, tức là quá trình chết theo chương trình. Đó là một cơ chế bảo vệ cơ thể chống lại sự nhân lên quá mức của các tế bào đột biến gen. Khi quá trình apoptosis không thành công, chất sinh ung thư xảy ra. Khả năng pro-apoptotic của TNF-alpha đã được ứng dụng lâm sàng trong liệu pháp chống ung thư.

Thật không may, việc sử dụng thuốc này có liên quan đến các tác dụng phụ nghiêm trọng. TNF-alpha hiếm khi được sử dụng cục bộ vào khu vực khối u.

Mặt khác, chất ức chế TNF có tiềm năng điều trị rộng hơn nhiều, do tác dụng ức chế miễn dịch và điều hòa miễn dịch thường được sử dụng trong điều trị các bệnh tự miễn dịch.

Quá trình apoptosis là gì?

Apoptosis đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì sự cân bằng của quá trình tạo và chết tế bào trong cơ thể con người. Hiện tượng bệnh lý xuất phát từ sự ức chế quá trình chết của tế bào có kế hoạch là sự hình thành các khối u. Một trong những cơ chế gây ra apoptosis là kích hoạt các thụ thể nằm trong màng tế bào. Những cấu trúc màng này được gọi là miền chết. Sự hoạt hóa của chúng xảy ra, ngoài ra, sau khi gắn phân tử tín hiệu thích hợp, ví dụ: TNF-alpha.

Khi quá trình apoptosis được bắt đầu do sự kích thích của các thụ thể bởi chất hoạt hóa, giai đoạn điều hành diễn ra rất nhanh. Các enzym thích hợp phá vỡ các khối cấu tạo của protein trong tế bào. DNA trong nhân được cô đặc lại và sau đó bị cắt thành nhiều mảnh. Cuối cùng, toàn bộ phân mảnh tế bào thành các cơ thể tự chết và bị các tế bào trung gian miễn dịch nhấn chìm. TNF-alpha được tiết ra có khả năng thu hút bạch cầu trung tính và kích thích quá trình thực bào. Điều này rất quan trọng trong việc loại bỏ các tế bào apoptotic còn sót lại trong tế bào.

Do quá trình apoptosis, các enzym tế bào không xâm nhập và các mô khỏe mạnh không bị tổn thương trong quá trình tiêu diệt tế bào đột biến.

Các yếu tố hoại tử khối u hoạt động như thế nào?

Các yếu tố hoại tử khối u được tạo ra bởi các tế bào của hệ thống miễn dịch, chủ yếu là bạch cầu đơn nhân và đại thực bào. Việc giải phóng TNF được kích thích bởi các kích thích như:

• nội độc tố
• các tế bào ung thư
• độc tố vi khuẩn
• ký sinh trùng
• vi rút
• một số loại thuốc

Vai trò chính của TNF là điều chỉnh hoạt động của các tế bào miễn dịch. TNF, là một chất nội sinh, tức là chất gây viêm được sản xuất bởi cơ thể. Nó có khả năng hạ sốt, tiêu viêm và ức chế quá trình hình thành ung thư. Nó cũng tham gia vào việc ngăn chặn sự nhân lên của vi rút và tạo ra phản ứng miễn dịch dưới dạng nhiễm trùng huyết.

Nghiên cứu cho thấy việc bãi bỏ quy định sản xuất TNF có liên quan đến sự phát triển của nhiều bệnh. Điều này bao gồm bệnh Alzheimer, ung thư, trầm cảm nặng, bệnh vẩy nến và bệnh viêm ruột (IBD).

TNF-alpha ảnh hưởng như thế nào đến những thay đổi tân sinh?

Các yếu tố hoại tử khối u đối lập hai lần với sinh ung thư. Điều này có nghĩa là, tùy thuộc vào liều lượng, chúng có thể có đặc tính chống ung thư hoặc kích thích sự hình thành di căn.

Mức độ thấp của TNF kích thích sự phát triển của khối u. Dưới ảnh hưởng của nó, quá trình apoptosis của tế bào đột biến bị ức chế, trong khi các tế bào khỏe mạnh xung quanh tổn thương tân sinh bị ảnh hưởng. Đồng thời, các tế bào bị bệnh bám vào lớp nội mạc mạch máu ngày càng lớn. Điều này dẫn đến sự di chuyển của chúng qua các mạch, dẫn đến sự lây lan của các thay đổi ung thư khắp cơ thể. Mức TNF-alpha tăng lên khi một số bệnh ung thư phát triển. Mức độ cao của chất này trong máu cho thấy sự gia tăng của các quá trình bệnh. Do đó, xác định nồng độ TNF-alpha được sử dụng trong chẩn đoán.

Nồng độ cao của TNF-alpha gây ra hoại tử xuất huyết của các khối u rắn. Chất này gây tổn thương lớp nội mạc mạch máu của khối u. Nó cũng ức chế sự phát triển, nhân lên và chức năng của các tế bào, cả bị bệnh và khỏe mạnh. Thực tế này, trong số những điều khác, dẫn đến độc tính cao của TNF-alpha được sử dụng như một loại thuốc chống ung thư.

Cơ chế hoạt động kép của TNF-alpha bắt nguồn từ đâu?

Hai tác động đối lập này gây ra bởi yếu tố hoại tử khối u là do phản ứng phụ thuộc vào liều lượng gây ra bởi sự kích thích các thụ thể chết bởi chất này. Sau khi kích hoạt chúng, có hai con đường phát triển có thể xảy ra trong tế bào. Một trong số đó là việc kích hoạt các quá trình nhằm bảo vệ tế bào chống lại cái chết. Điều này dẫn đến việc tổng hợp nhiều loại protein liên quan đến sự tồn tại và nhân lên của tế bào.

Phản ứng thứ hai có thể xảy ra là bắt đầu con đường apoptotic. Nhờ đó, sự nhân lên và biệt hóa của các tế bào ung thư được ngăn chặn. Tuy nhiên, sự chết của tế bào do TNF gây ra chỉ đóng một vai trò nhỏ so với vai trò áp đảo của nó đối với chứng viêm. Yếu tố hoại tử khối u kích hoạt các tế bào của hệ thống miễn dịch. Nó làm tăng sự hấp thụ của bạch cầu trung tính và kích thích sự nhân lên và chuyên hóa của tế bào lympho T và B. Do đó, nó giúp chủ động loại bỏ những thay đổi tân sinh.

Tăng nồng độ TNF trong cơ thể gây ra những triệu chứng gì?

Nồng độ TNF tăng cục bộ gây ra các triệu chứng chính của viêm:

• nhiệt độ cao hơn
• phù nề
• nhuộm đỏ
• đau đớn
• mất chức năng nội tạng

Mức TNF cao toàn thân tạo ra các triệu chứng tương tự như sốc hạ huyết áp. Đây là tình trạng suy đa cơ quan và mất ý thức do phản ứng cấp tính của cơ thể với chất này. Do đó, TNF-alpha như một loại thuốc chống ung thư chỉ được sử dụng cục bộ trong khối u.

Tiếp xúc kéo dài với mức TNF thấp xảy ra trong quá trình phát triển của bệnh ung thư. Sự hiện diện lâu dài của yếu tố hoại tử khối u tăng cao này gây ra hội chứng suy mòn.

Tăng nồng độ TNF-alpha trong cơ thể có liên quan đến việc tăng khả năng bị dị ứng. Chất này cũng có thể liên quan đến sự phát triển của bệnh hen suyễn. Các nhà khoa học hiện liên kết nguồn gốc của nhiều bệnh tự miễn với mức độ bất thường của yếu tố tăng trưởng trong cơ thể.

TNF-alpha như một loại thuốc

Lịch sử của TNF-alpha trong y học bắt đầu vào cuối thế kỷ 19. Bác sĩ phẫu thuật William Coley ở New York đã quan sát thấy một khối u ác tính co lại sau khi tiêm vi khuẩn liên cầu tại chỗ Streptococcus pyogenes. Trong giai đoạn tiếp theo của công việc, nhà nghiên cứu bắt đầu sử dụng vi sinh vật bị giết bởi nhiệt độ cao. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự co lại của khối u không liên quan đến bản thân vi khuẩn sống mà là do các chất nằm trong thành tế bào của chúng. Bệnh hoại tử fibrosarcoma xuất huyết phát triển ở động vật thí nghiệm được sử dụng polysaccharid, là một phần của thành tế bào vi khuẩn.

Năm 1975, một cytokine đã được phân lập được hình thành trong phản ứng miễn dịch với polysaccharide của vi khuẩn do William Coley phát hiện. Hóa ra là protein miễn dịch này, chứ không phải vi khuẩn, là nguyên nhân gây ra hoại tử xuất huyết của các khối u. Chất được đặt tên là "yếu tố hoại tử khối u alpha"hay gọi tắt là TNF-alpha.

Yếu tố hoại tử khối u alpha đã được sử dụng như một loại thuốc chống ung thư. Do tác dụng độc hại mạnh mẽ của nó đối với cơ thể, nó không thể được sử dụng toàn thân. Nó chỉ được sử dụng tại chỗ để điều trị các khối u. Nghiên cứu vẫn đang được tiến hành để điều chỉnh chất này để có được một loại thuốc giảm độc tính và tăng hiệu quả.

Thuốc ức chế TNF-alpha như thuốc

Thuốc ức chế TNF là thuốc ngăn chặn phản ứng sinh lý đối với yếu tố hoại tử khối u (TNF) như một phần của phản ứng viêm.

Yếu tố hoại tử khối u có liên quan đến sự phát triển của các rối loạn tự miễn dịch và miễn dịch. Nhóm rối loạn này bao gồm các bệnh như:

• viêm khớp dạng thấp
• viêm cột sống dính khớp
• bệnh viêm ruột
• bệnh vẩy nến
• viêm da mủ
• hen suyễn khó chữa

Do đó, nghiên cứu vẫn đang được thực hiện trên các chất ức chế TNF mới có thể được sử dụng trong điều trị các bệnh này.

Do vai trò của TNF-alpha trong việc loại bỏ tế bào ung thư, các chất ức chế protein này kích thích sự hình thành các thay đổi tân sinh như u lympho. Các tác dụng phụ khác của những loại thuốc này bao gồm:

• nhiễm trùng (đặc biệt là sự tái hoạt của bệnh lao tiềm ẩn)
• suy tim
• cảm ứng tự kháng thể
• phản ứng tại chỗ tiêm

Sự ức chế hoạt động của TNF có thể đạt được với các kháng thể đơn dòng. Nhóm thuốc này bao gồm:

• infliximab
• adalimumab
• certolizumab
• golimumab

Sự phong tỏa hoạt động của TNF cũng có thể được gây ra bằng cách sử dụng một protein thụ thể tái tổ hợp để ngăn chặn thụ thể yếu tố hoại tử khối u. Thuốc hoạt động theo cách này là etanercept.

Chất ức chế TNF trong điều trị viêm khớp dạng thấp

Yếu tố hoại tử khối u đã được chứng minh là đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh viêm khớp dạng thấp. Mức TNF đã được chứng minh là tăng trong cả dịch khớp và màng hoạt dịch của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Điều này dẫn đến tình trạng viêm tại chỗ.

Việc sử dụng lâm sàng các chất ức chế TNF trong bệnh viêm khớp dạng thấp đã được chứng minh bởi Marc Feldmann và Ravinder N. Mainia. Thuốc chống TNF giúp loại bỏ hoạt động bất thường của các tế bào B chịu trách nhiệm cho sự phát triển của bệnh.

Liệu pháp kết hợp chất ức chế TNF với methotrexate cũng đã được chứng minh là có hiệu quả hơn trong việc phục hồi chất lượng cuộc sống ở những người bị viêm khớp dạng thấp so với điều trị bằng thuốc đơn lẻ.

Chất ức chế TNF trong điều trị ung thư

Do sự tham gia của TNF đã được mô tả trước đây trong việc hình thành các di căn, các chất ức chế chất này đã được ứng dụng như một loại thuốc chống ung thư tiềm năng.

Liệu pháp kháng TNF chỉ cho thấy hiệu quả vừa phải trong điều trị ung thư.

Infliximab, một chất ức chế TNF-alpha, tạo ra sự ổn định kéo dài của bệnh ở một số bệnh nhân.

Một loại thuốc khác trong nhóm này, etanercept, đã được nghiên cứu trong điều trị bệnh nhân ung thư vú và ung thư buồng trứng. Nó cũng cho thấy sự ổn định của tình trạng bệnh ở bệnh nhân.

Mặt khác, các nghiên cứu về việc sử dụng các loại thuốc này trong điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tụy giai đoạn cuối không cho thấy hiệu quả khả quan so với giả dược.

Chất ức chế TNF tự nhiên

Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng các hoạt chất chứa trong cây cũng có khả năng ức chế TNF-alpha. Những đặc tính này có chất curcumin được tìm thấy trong nghệ và catechin có nguồn gốc từ trà xanh.

Cũng có những nghiên cứu cho thấy rằng đặc tính chống viêm của cần sa và Echinacea có liên quan đến việc ức chế yếu tố hoại tử khối u.

Nguồn:

1. Vai trò của yếu tố hoại tử khối u (TNF) và các thụ thể của nó trong bệnh viêm nha chu dựa trên tài liệu, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, trang 49-51
2. Các thụ thể chết - mục tiêu phân tử của thuốc chống ung thư, prof. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
3. Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). “Báo hiệu yếu tố hoại tử khối u”. Cell Death Differ. 10 (1): 45–65. Truy cập trực tuyến
4. Chen G, Goeddel DV (2002)."Tín hiệu TNF-R1: một con đường đẹp". Science.296 (5573): 1634–5., Truy cập Trực tuyến
5. Bò tót U, Aggarwal BB (2003). "Quy định về sự sinh sôi, tồn tại và chết rụng của các thành viên thuộc siêu họ TNF". Hóa sinh. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. Truy cập trực tuyến
6. Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (tháng 5 năm 2006). "Alkylamide từ Echinacea là một loại thuốc cannabinomimetics mới. Tác dụng điều hòa miễn dịch phụ thuộc vào thụ thể và-phụ thuộc vào cannabinoid loại 2". J. Biol. Chèm. 281 (20): 14192-206. Truy cập trực tuyến
7. Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (tháng 1 năm 2017). "Tín hiệu TLR và các cytokine tiền viêm như những người điều khiển quá trình hình thành khối u". Cytokine. 89: 127–135. Truy cập trực tuyến
8. Feldmann M, Maini RN (tháng 10 năm 2003). "Giải thưởng Nghiên cứu Y khoa Lâm sàng Lasker. TNF được xác định là mục tiêu điều trị cho bệnh viêm khớp dạng thấp và các bệnh tự miễn dịch khác". Nat. Med. 9 (10): 1245–50. Truy cập trực tuyến

Giới thiệu về tác giả

Sara Janowska, M.Sc, nghiên cứu sinh tiến sĩ liên ngành trong lĩnh vực dược phẩm và khoa học y sinh tại Đại học Y Lublin và Viện Công nghệ Sinh học ở Białystok. Tốt nghiệp nghiên cứu dược phẩm tại Đại học Y khoa Lublin với chuyên ngành Y thực vật. Cô đã có bằng thạc sĩ bảo vệ luận án trong lĩnh vực thực vật học dược phẩm về tính chất chống oxy hóa của chất chiết xuất từ ​​hai mươi loài rêu. Hiện tại, trong công trình nghiên cứu của mình, ông đề cập đến việc tổng hợp các chất chống ung thư mới và nghiên cứu đặc tính của chúng trên các dòng tế bào ung thư. Trong hai năm, cô đã làm việc với tư cách là thạc sĩ dược tại một hiệu thuốc mở.

Đọc thêm bài viết của tác giả này