Xalkori

Hoạt động

Một chất ức chế phân tử nhỏ có chọn lọc của thụ thể ALK tyrosine kinase (RTK) và các biến thể gây ung thư của nó (tức là sự dung hợp ALK và các đột biến ALK đã chọn) và chất ức chế RTK của thụ thể yếu tố tăng trưởng tế bào gan. Crizotinib thể hiện sự ức chế phụ thuộc nồng độ đối với hoạt động ALK và c-Met kinase trong các xét nghiệm sinh hóa, và ức chế quá trình phosphoryl hóa và các kiểu hình phụ thuộc kinase được điều chế trong các xét nghiệm tế bào. Crizotinib thể hiện hoạt động ức chế tăng trưởng mạnh mẽ và có chọn lọc và gây ra quá trình chết rụng ở các dòng tế bào khối u bị ảnh hưởng bởi các sự kiện kiểu dung hợp ALK (bao gồm EML4-ALK và NPM-ALK) hoặc khuếch đại quỹ tích gen ALK hoặc MET. Crizotinib cho thấy hiệu quả chống khối u, bao gồm hoạt động chống khối u sinh tế bào đáng kể, ở chuột sau khi khối u xenograft biểu hiện protein dung hợp ALK. Hiệu quả chống khối u của crizotinib phụ thuộc vào liều lượng và tương quan với sự ức chế dược lực học của quá trình phosphoryl hóa các protein dung hợp ALK (bao gồm EML4-ALK và NPM-ALK) trong các khối u in vivo. Sau một liều uống duy nhất ở trạng thái nhịn ăn, sự hấp thu của crizotinib đạt đến nồng độ cao nhất trong vòng 4-6 giờ. Với liều uống hai lần mỗi ngày, trạng thái ổn định đạt được trong vòng 15 ngày. Sinh khả dụng tuyệt đối của crizotinib được ước tính là 43% sau một liều uống duy nhất 250 mg. Nó liên kết 91% với protein huyết tương. Các nghiên cứu in vitro cho thấy CYP3A4 / 5 là các enzym chính liên quan đến sự thanh thải chuyển hóa của crizotinib. Các con đường trao đổi chất chính ở người là oxy hóa vòng piperidin thành crizotinib lactam và O-dealkyl hóa, tiếp theo là sự liên hợp giai đoạn 2 của các chất chuyển hóa O-dealkyl hóa. T0.5 là 42 giờ. 53% và 2,3% liều crizotinib được sử dụng lần lượt xuất hiện không thay đổi trong phân và nước tiểu.

Liều lượng

Bằng miệng. Khi bệnh nhân đủ điều kiện điều trị, phải thực hiện xét nghiệm ALK hoặc ROS1 chính xác và hợp lệ. Việc đánh giá NSCLC dương tính với ALK hoặc ROS1 dương tính nên được thực hiện trong các phòng thí nghiệm có kinh nghiệm đã được chứng minh về công nghệ chuyên biệt được sử dụng trong các xét nghiệm đó. Người lớn: 250 mg x 2 lần / ngày, nên tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được. Sau khi bệnh tiến triển khách quan ở một số bệnh nhân, việc kéo dài thời gian điều trị có thể được xem xét, nhưng không có lợi ích bổ sung nào được chứng minh. Nếu bỏ lỡ một liều, thuốc nên được dùng càng sớm càng tốt, trừ khi cách liều tiếp theo chưa đầy 6 giờ. Điều chỉnh liều lượng. Tùy thuộc vào độ an toàn và khả năng dung nạp của từng cá nhân, có thể cần ngừng thuốc và / hoặc giảm liều. Khi cần giảm liều, nên giảm liều xuống 200 mg x 2 lần / ngày. Nếu cần giảm liều thêm, có thể điều chỉnh đến 250 mg x 1 lần / ngày có tính đến độ an toàn và khả năng dung nạp của từng cá nhân. Đối với các phản ứng có hại về huyết học (ngoại trừ giảm bạch huyết): Độ 3 - nên ngừng thuốc cho đến khi độ ≤2, sau đó tiếp tục với cùng một lịch dùng thuốc; Mức độ 4 - ngừng điều trị đến Mức độ ≤2, trong trường hợp đó chuyển trở lại 200 mg hai lần mỗi ngày và trong trường hợp tái phát, ngừng điều trị đến Mức độ ≤2, trong trường hợp đó chuyển trở lại 250 mg một lần mỗi ngày và ngừng điều trị vĩnh viễn ở Đối với tái phát độ 4. Trong trường hợp nhiễm độc không do huyết học: Tăng ALT hoặc AST độ 3 hoặc 4 với tăng bilirubin toàn phần ≤1. - Ngừng điều trị cho đến khi Độ ≤1. hoặc ban đầu, sau đó quay trở lại 200 mg x 2 lần / ngày; Tăng ALT hoặc AST độ 2, 3 hoặc 4 với tăng bilirubin toàn phần đồng thời ở độ 2, 3 hoặc 4 (trong trường hợp không có ứ mật hoặc tan máu) - ngừng điều trị vĩnh viễn; viêm phổi ở bất kỳ mức độ nào (không liên quan đến tiến triển NSCLC, bệnh phổi khác, nhiễm trùng hoặc hiệu ứng bức xạ) - ngừng thuốc nếu nghi ngờ, và ngừng vĩnh viễn nếu được chẩn đoán; Kéo dài QTc cấp độ 3 - ngừng điều trị cho đến khi cấp độ ≤1, sau đó trở lại 200 mg x 2 lần / ngày; Kéo dài QTc cấp 4 - ngừng điều trị vĩnh viễn; Nhịp tim chậm cấp độ 2 hoặc 3 - ngừng cho đến khi cấp độ ≤ 1 hoặc nhịp tim từ 60 trở lên, đánh giá đồng thời thuốc gây nhịp tim chậm cũng như thuốc hạ huyết áp - nếu nhịp tim chậm gây ra và ngừng tiếp tục hoặc thay đổi liều lượng , tiếp tục liều crizotinib đã sử dụng trước đó khi mức độ ≤ 1 hoặc nhịp tim từ 60 trở lên, và nếu nguyên nhân của nhịp tim chậm chưa được xác định hoặc thuốc chưa được ngừng hoặc điều chỉnh liều, tiếp tục crizotinib với liều giảm. liều sau khi đạt được Mức độ ≤ 1 hoặc nhịp tim từ 60 trở lên; Nhịp tim chậm cấp độ 4 - ngừng điều trị vĩnh viễn nếu không xác định được nguyên nhân của nhịp tim chậm là thuốc nào trong số các loại thuốc dùng đồng thời; Nếu nguyên nhân cơ bản của nhịp tim chậm được xác định và ngừng sử dụng hoặc thay đổi liều, tiếp tục điều trị với 250 mg một lần mỗi ngày sau khi đạt được Mức độ ≤ 1 hoặc nhịp tim từ 60 trở lên, với sự theo dõi thường xuyên; Rối loạn mắt cấp độ 4 (mất thị lực) - ngừng điều trị. Các nhóm bệnh nhân đặc biệt. Không cần điều chỉnh liều khởi đầu của crizotinib ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc người cao tuổi. Ở bệnh nhân suy gan trung bình, liều khởi đầu được khuyến cáo là 200 mg x 2 lần / ngày. Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan nghiêm trọng, liều khởi đầu được khuyến cáo là 250 mg x 1 lần / ngày. Ở những bệnh nhân suy thận nặng không cần thẩm phân phúc mạc hoặc thẩm phân máu, liều bắt đầu của crizotinib dùng đường uống nên giảm xuống 250 mg x 1 lần / ngày. Sau ít nhất 4 tuần điều trị, có thể tăng liều lên 200 mg x 2 lần / ngày tùy thuộc vào độ an toàn và khả năng dung nạp của từng cá nhân. Thuốc có thể được dùng cùng với thức ăn hoặc không. Mũ lưỡi trai. không nghiền nát, hòa tan hoặc mở.

Chỉ định

Điều trị đầu tay cho bệnh nhân người lớn có ALK dương tính (với sự sắp xếp lại hiện tại trong gen kinase u lympho không sản sinh) bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (ALK-NSCLC dương tính).Điều trị bệnh nhân người lớn bị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển ALK dương tính đã điều trị trước đó. Điều trị bệnh nhân người lớn bị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển dương tính với ROS1.

Các biện pháp phòng ngừa

Độc tính trên gan do thuốc dẫn đến tử vong đã được báo cáo ở ít hơn 1% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng, cũng như đồng thời tăng ALT lên hơn 3 x ULN (giới hạn trên của bình thường) và bilirubin toàn phần lớn hơn 2 x ULN mà không tăng hoạt động của phosphatase kiềm. Tăng độ 3 và 4 trong các thông số xét nghiệm thường không có triệu chứng và hết sau khi ngừng thuốc. Tăng transaminase thường xảy ra trong vòng 2 tháng đầu điều trị. Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy gan. Các xét nghiệm chức năng gan nên được thực hiện bao gồm đo ALT, AST và tổng bilirubin hai lần một tháng trong 2 tháng đầu điều trị, sau đó hàng tháng sau đó và theo chỉ định lâm sàng, với xét nghiệm thường xuyên hơn đối với tăng độ 2. 3 và 4 Trong các thử nghiệm lâm sàng, 1% bệnh nhân có liên quan đến sự phát triển của viêm phổi nặng, đe dọa tính mạng hoặc tử vong ở 1% bệnh nhân. Bệnh nhân cần được theo dõi sự phát triển của các triệu chứng hô hấp gợi ý viêm phổi. Nếu nghi ngờ viêm phổi, nên ngừng điều trị. Các nguyên nhân khác của viêm phổi nên được loại trừ và nên ngừng điều trị vĩnh viễn ở những bệnh nhân bị viêm phổi liên quan đến điều trị. Ngoài ra, sự kéo dài khoảng QTc đã được quan sát thấy, có thể dẫn đến tăng nguy cơ loạn nhịp nhanh thất (ví dụ xoắn đỉnh) hoặc đột tử. Nguy cơ kéo dài QTc có thể lớn hơn ở những bệnh nhân dùng đồng thời với thuốc chống loạn nhịp và ở những bệnh nhân có bệnh tim tiềm ẩn, nhịp tim chậm hoặc rối loạn điện giải (ví dụ thứ phát sau tiêu chảy và nôn mửa); cần thận trọng ở những bệnh nhân này và nên theo dõi định kỳ điện tâm đồ và điện giải trong khi sử dụng thuốc. Nên tránh sử dụng đồng thời crizotinib với các thuốc khác làm chậm nhịp tim (ví dụ như thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh canxi không phải dihydropyridine như verapamil và diltiazem, clonidine, digoxin) nếu có thể do tăng nguy cơ nhịp tim chậm có triệu chứng. Nhịp tim và huyết áp cần được theo dõi thường xuyên. Để biết các khuyến nghị điều trị ở những bệnh nhân phát triển nhịp tim chậm có triệu chứng, hãy xem phần Định vị. Các tác dụng phụ nghiêm trọng, đe dọa đến tính mạng hoặc tử vong như suy tim đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và trong môi trường hậu mãi. Bệnh nhân, cả bệnh nhân có và không có rối loạn tim từ trước, dùng crizotinib nên được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của suy tim (khó thở, phù, tăng cân nhanh do giữ nước). Nếu thấy các triệu chứng như vậy, cần cân nhắc tạm thời ngừng điều trị, giảm liều hoặc ngừng điều trị. Do các trường hợp giảm bạch cầu và giảm bạch cầu thường xuyên, bệnh nhân nên được theo dõi công thức máu với phết tế bào theo chỉ định lâm sàng, và cần xét nghiệm thường xuyên hơn trong trường hợp bất thường độ 3 hoặc 4, sốt hoặc nhiễm trùng. Các trường hợp thủng GI, với kết quả tử vong, đã được báo cáo trong kinh nghiệm sau khi tiếp thị với crizotinib. Thuốc nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân có nguy cơ thủng đường tiêu hóa (ví dụ có tiền sử viêm túi thừa, di căn đường tiêu hóa, điều trị đồng thời với các sản phẩm thuốc có nguy cơ thủng đường tiêu hóa). Nên ngừng dùng Crizotinib ở những bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa. Theo dõi chức năng thận được khuyến cáo ở bệnh nhân khi bắt đầu và trong khi điều trị bằng crizotinib. Cần đặc biệt thận trọng ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ hoặc tiền sử suy thận. Đối với bệnh nhân suy thận nặng không cần thẩm phân phúc mạc hoặc thẩm phân máu, nên điều chỉnh liều crizotinib. Trong trường hợp rối loạn thị giác dai dẳng hoặc xấu đi, nên xem xét tư vấn nhãn khoa. Dữ liệu hạn chế có sẵn ở những bệnh nhân được chẩn đoán với ALK dương tính hoặc NSCLC dương tính với ROS1 không phải ung thư biểu mô tuyến, bao gồm cả ung thư biểu mô tế bào vảy.

Hoạt động không mong muốn

Rất phổ biến: giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm sự thèm ăn, bệnh thần kinh, rối loạn tiêu hóa, mờ mắt, chóng mặt, nhịp tim chậm, nôn, buồn nôn, tiêu chảy, táo bón, đau bụng, tăng transaminase, phát ban, mệt mỏi, sưng tấy. Thường gặp: giảm phosphat máu, suy tim, ECG QT kéo dài, ngất, viêm phổi kẽ, viêm thực quản, khó tiêu, phosphatase kiềm máu tăng, nang thận, creatinin máu tăng, testosteron máu giảm. Ít gặp: thủng đường tiêu hóa, suy gan, suy thận cấp, suy thận.

Mang thai và cho con bú

Không sử dụng thuốc này trong thời kỳ mang thai, trừ khi tình trạng lâm sàng của người phụ nữ cần điều trị. Thuốc có thể gây hại cho thai nhi khi sử dụng trong thai kỳ. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính sinh sản. Phụ nữ có thai hoặc phụ nữ có thai khi dùng crizotinib và nam giới có thai khi đang tiếp bạn tình, nên được thông báo về nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi. Người ta không biết liệu crizotinib và các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết qua sữa mẹ hay không - nên tránh cho con bú khi dùng thuốc này. Phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên tránh mang thai trong khi dùng thuốc này. Nên sử dụng đầy đủ các biện pháp tránh thai trong thời gian điều trị và ít nhất 90 ngày sau khi ngừng điều trị. Khả năng sinh sản. Thuốc có thể làm giảm khả năng sinh sản của nam và nữ. Cả nam giới và phụ nữ nên tìm lời khuyên về bảo tồn khả năng sinh sản trước khi điều trị.

Tương tác

Dùng đồng thời crizotinib với các chất ức chế mạnh CYP3A có thể làm tăng nồng độ crizotinib trong huyết tương; Tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A mạnh (một số chất ức chế protease như atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir và một số thuốc chống nấm nhóm azole như itraconazole, ketoconazole và voriconazole, một số macrolide, ví dụ như clarithromycin, telandomycin) andycinleithomycin. Bưởi và nước ép bưởi cũng có thể làm tăng nồng độ crizotinib trong huyết tương và nên tránh. Ngoài ra, tác dụng của chất ức chế CYP3A đối với việc tiếp xúc với crizotinib ở trạng thái ổn định vẫn chưa được xác định. Dùng đồng thời crizotinib với chất cảm ứng CYP3A mạnh có thể làm giảm nồng độ crizotinib trong huyết tương; Nên tránh sử dụng đồng thời các chất cảm ứng CYP3A mạnh, bao gồm nhưng không giới hạn ở carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin và St. John's wort, nên tránh. Ngoài ra, ảnh hưởng của chất cảm ứng CYP3A đối với việc tiếp xúc với crizotinib ở trạng thái ổn định vẫn chưa được xác định. Nên tránh dùng đồng thời crizotinib với các chất nền CYP3A có chỉ số điều trị hẹp, bao gồm alfentanil, cisaprid, cyclosporin, các dẫn xuất ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus và tacrolimus; Khi cần điều trị phối hợp, nên theo dõi lâm sàng chặt chẽ. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng crizotinib là chất ức chế CYP2B6, do đó crizotinib có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các chế phẩm dùng chung được chuyển hóa bởi CYP2B6 (ví dụ: bupropion, efavirenz). Các nghiên cứu in vitro trên tế bào gan người chỉ ra rằng crizotinib có thể cảm ứng các enzym được điều hòa bởi thụ thể Pregnane X (PXR) và thụ thể androstane cấu tạo (CAR) . Tuy nhiên, không quan sát thấy cảm ứng in vivo khi crizotinib được sử dụng đồng thời với midazolam chất nền nghiên cứu CYP3A4. Cần thận trọng khi dùng crizotinib với các thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzym này. Điều đáng chú ý là hiệu quả của thuốc tránh thai dùng đồng thời có thể thay đổi. Tác dụng ức chế của crizotinib đối với UGT, đặc biệt là UGT1A1, chưa được thiết lập; Cần thận trọng khi dùng crizotinib kết hợp với các chất nền UGT như paracetamol, morphin hoặc irinotecan. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, crizotinib được cho là sẽ ức chế P-gp đường ruột, do đó việc sử dụng crizotinib với các chế phẩm là cơ chất P-gp (ví dụ: digoxin, dabigatran, colchicine, pravastatin) có thể làm tăng hiệu quả điều trị của chúng và gây ra các phản ứng phụ; Theo dõi lâm sàng chặt chẽ được khuyến cáo khi sử dụng crizotinib với những thuốc này. Trong các thử nghiệm lâm sàng, sự kéo dài QT được quan sát thấy với crizotinib; sử dụng đồng thời crizotinib với các thuốc được biết là kéo dài khoảng QT hoặc các thuốc có thể gây xoắn đỉnh (ví dụ: nhóm IA hoặc thuốc chống loạn nhịp nhóm III , methadone, cisapride, moxifloxacin, thuốc an thần kinh, v.v.); trong trường hợp điều trị kết hợp với các thuốc này, nên theo dõi khoảng QT. Nhịp tim chậm đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng, do đó nhịp tim chậm đã được báo cáo khi sử dụng crizotinib kết hợp với thuốc làm chậm tim (ví dụ: thuốc chẹn kênh canxi không phải là dẫn xuất dihydropyridine, chẳng hạn như verapamil và diltiazem, thuốc chẹn beta, clonidine, guanfacin, digoxin, thuốc ức chế mefloquine, ) cần thận trọng vì có nguy cơ nhịp tim chậm.

Chế phẩm có chứa chất: Crizotinib